Kaip mutacijos gali sukelti šizofreniją, bipolinį sutrikimą
Viena iš tokių mutacijų, vadinamų DISC1 - santrumpa „Disrupted in Schizophrenia-1“ - pirmą kartą buvo nustatyta didelėje Škotijos šeimoje, kur dažnai būdavo šizofrenijos, bipolinio sutrikimo ir depresijos.
Tyrimai nuo to laiko parodė, kad DISC1 mutacijos gali pakeisti smegenų struktūrą ir sutrikdyti pažinimą, tačiau nebuvo tiksliai žinoma, kaip tai vyksta. Naujasis Masačusetso technologijos instituto „Picower“ mokymosi ir atminties instituto direktoriaus Li-Huei Tsai tyrimas rodo, kad DISC1 mutacijos pažeidžia specifinį neuronų signalizacijos kelią, kuris yra labai svarbus normaliam smegenų vystymuisi.
750 žmonių genetiniame ekrane, iš kurių dalis buvo sveiki, o kiti - su psichikos sutrikimais, mokslininkai rado kelis įprastus DISC1 geno variantus. Vis dėlto, nors šios mutacijos sutrikdė normalų smegenų vystymąsi, jų nebūtinai pakako, kad jos pačios sukeltų ligą, teigė mokslininkai.
„Daugelis žmonių gali turėti šį [genetinį defektą], ir jų smegenų vystymasis tikriausiai turi tam tikrų defektų. Tačiau taip pat yra gana aišku, kad vien to nepakanka sukelti psichikos sutrikimą “, - sako Tsai.
„Tai labai atitinka mintį, kad, norint sukelti kliniškai išmatuojamą rezultatą, tikriausiai turi būti kelių skirtingų genetinių variantų derinys“.
Kitame 2009 m. Paskelbtame tyrime Tsai ir jos kolegos parodė, kad DISC1 genas reguliuoja ląstelių signalizacijos kelią, žinomą kaip Wnt, kuris, kaip nustatyta, stimuliuoja kamieninių ląstelių dauginimąsi embriono vystymosi metu. Svarbiausia, kalbant apie psichines ligas, Wnt signalizacija skatina neuroprogenitorinių ląstelių, kurios yra nesubrendusios ląstelės, kurios ilgainiui tampa neuronais, dauginimąsi.
"Mes nustatėme, kad DISC1 iš tikrųjų palaiko Wnt signalų vientisumą", - sako Tsai. „Taigi, jei DISC1 dėl kokių nors priežasčių yra prarastas, tada Wnt signalizacija yra sutrikusi. Tai taip pat sutrikdė neuroprogenitorių proliferaciją ir smegenų vystymąsi “.
Tsai ir jos kolegos parodė, kad DISC1 reguliuoja Wnt signalizaciją, išjungdamas fermentą, žinomą kaip Gsk3-beta. (Tyrėjai pažymi, kad Gsk3-beta taip pat yra ličio, įprasto bipolinės ligos gydymo, taikinys.) „Tame darbe pasiūlėme, kad DISC1 iš esmės yra endogeninis ličio junginys, kad būtų išlaikytas Wnt signalų vientisumas“, - sako Tsai.
Naujajame Neuronas Tsai laboratorija ištyrė DISC1 mutacijų poveikį žmonių populiacijai. Kartu su plačiojo instituto Stanley psichiatrijos tyrimų centro tyrėjais jie nustatė DISC1 geno seką daugiau nei 700 žmonių - maždaug pusė jų sirgo šizofrenija ar bipoliniu sutrikimu, likusieji buvo sveiki - ir nustatė kelis DISC1 geno variantus.
Tačiau nė viena iš šių pavienių mutacijų nebuvo žymiai dažnesnė sergančiose populiacijose nei sveikų. "Tai rodo, kad žmonių DISC1 variantai patys savaime nesukelia ligų", - sako Tsai.
Mokslininkai išsirinko keturias iš labiausiai paplitusių DISC1 mutacijų ir išbandė jų poveikį pelėms, zebrafish ir žmogaus ląstelėms. Paaiškėjo, kad trys iš šių variantų sutrinka Wnt signalu, nustatė tyrėjai. Tačiau kai kurios iš šių mutacijų buvo rastos sveikiems žmonėms, todėl jų nepakanka norint sukelti ligą savarankiškai.
Ketvirtasis variantas neturėjo įtakos Wnt signalizacijai, tačiau pakenkė neuronų gebėjimui smegenų vystymosi metu judėti į reikiamą vietą ir formuoti grandines su kitomis ląstelėmis.
Tsai sako, kad nenuostabu, kad nors genetiniai defektai aiškiai sukelia tam tikrus sutrikimus ląstelių lygmenyje, jie ne visada sukelia ligas. „Smegenys iš tiesų yra nepaprastas organas. Jis yra tik toks plastikas ir turi didžiulį pajėgumą kompensuoti bet kokio pobūdžio defektus “, - sako ji.
Ji tikisi, kad būsimi tyrimai atskleis kitas genetines mutacijas, kurios taip pat būtinos šizofrenijai ir kitiems psichikos sutrikimams sukelti.
Tyrimas pasirodė lapkričio 17 d. Žurnalo numeryje Neuronas.
Šaltinis: Masačusetso technologijos institutas
