Pelės tyrimas atskleidžia genetinius nerimo požymius

Čikagos universiteto mokslininkai atskleidė ryšį tarp medžiagų apykaitos šalutinio produkto ir smegenų veiklos, dėl kurio gali atsirasti naujų nerimo ir kitų psichikos sutrikimų gydymo būdų.

Tikrindami geno, vadinamo Glo1, vaidmenį nerime, mokslininkai smegenyse atrado naują slopinamąjį faktorių: metabolinį šalutinį produktą metilglicoksalą (MG). Tyrimas, paskelbtas Klinikinių tyrimų leidinys, nustatė, kad gyvūnams, turintiems kelias Glo1 geno kopijas, laboratorinių tyrimų metu būdingas labiau panašus į nerimą elgesys, sakė Abraomas Palmeris, Ph.D., Čikagos medicinos universiteto žmogaus genetikos docentas ir vyresnysis tyrimo autorius .

"Mes parodėme, kad Glo1 buvo priežastiniu ryšiu susijęs su nerimu panašiu elgesiu, o ne tik koreliuoja", - sakė jis.

Tolesni eksperimentai parodė, kad Glo1 padidino į nerimą panašų elgesį, mažindamas MG lygį. Kai mokslininkai slopino Glo1 arba padidino MG lygį, tai sumažino nerimo elgesį.

2005 m. Palyginus skirtingas pelių padermes, buvo nustatytas ryšys tarp panašaus į nerimą elgesio ir Glo1, geno, koduojančio metabolinį fermentą glioksilazę 1. Tačiau vėlesni tyrimai abejojo ​​ryšiu ir akivaizdaus ryšio tarp gloksilazės 1 ir smegenų funkcijos nebuvimu. ar elgesys kai kuriuos mokslininkus padarė skeptiškus, teigia tyrinėtojas.

"Kai žmonės atranda geną, jiems visada patogiausia, kai jie atranda tai, ką jau žinojo", - sakė Palmeris. "Nerimą keliantis dalykas buvo tai, kad buvo atrasta kažkas, ko niekas nežinojo, todėl atrodė, kad tai yra mažiau tikėtina."

2009 m. Atliktas Palmerio laboratorijos tyrimas parodė, kad Glo1 ekspresijos skirtumai tarp pelių padermių atsirado dėl kopijų skaičiaus variantų, kur genomo segmentas, kuriame yra genas, kartojamas kelis kartus. Norėdami patikrinti šią hipotezę, pagrindinė autorė Margaret Distler į pelių linijas įterpė dvi, aštuonias ar 10 Glo1 geno kopijų. Tada ji atliko eksperimentus, tokius kaip atviro lauko bandymas, kurio metu tyrėjai matuoja, kiek laiko pelė praleidžia arenos centre, palyginti su sienomis, kad nustatytų nerimo pokyčius.

Rezultatai patvirtino, kad pelės, turinčios daugiau Glo1 geno kopijų, pasižymėjo didesniu nerimu panašiu elgesiu, teigė mokslininkai.

"Tai pirmasis tyrimas, parodantis, kad būtent egzemplioriaus skaičiaus variantas gali pakeisti" Glo1 "išraišką ir elgesį", - sakė M.D. / Ph.D.Distleris. studentas Pritzker medicinos mokyklos medicinos mokslininkų rengimo programoje.

Tuomet mokslininkai ėmėsi išspręsti paslaptį, kaip „Glo1“ veikia panašų į nerimą elgesį. Pagrindinė „Glo1“ funkcija yra metabolizuoti ir sumažinti ląstelių MG, glikolizės atliekų, kiekį. Distleris sukėlė priešingą efektą, suleisdamas MG, kad dirbtinai padidintų jo kiekį smegenyse, ir nustatė, kad padidinus MG kiekį, pelėms greitai sumažėjo nerimo simptomai.

„Methylglyoxal pakeitė elgesį per 10 minučių po vartojimo, o tai reiškia, kad tai greitai prasideda. Tai nekeičia genų ekspresijos ir neturi ilgalaikio pasroviui daromo poveikio “, - sakė Distleris. "Tai buvo pirmasis mūsų proveržis."

Trumpas laikas parodė, kad MG gali turėti tiesioginį poveikį neuronų veiklai, sakė ji. MG taip pat parodė didelių dozių raminamąjį poveikį, kuris yra vaistų, kurie neuronuose aktyvina slopinančius GABA receptorius, požymis, priduria mokslininkai. Bendradarbiaudami su mokslų daktare Leigh Plant, dabar Brandeiso universitete, mokslininkai įrodė, kad MG suaktyvino neuronų GABA-A receptorius - anksčiau nežinomą slopinimo mechanizmą.

"Tai visiškai kitokia sistema, susiejanti neuronų slopinimo tonusą į medžiagų apykaitos veiklą", - sakė Palmeris. "Dabar paaiškėja, kad metilglicoksalas, buvęs nuo tada, kai išsivystė glikolizė, taip pat veikė šiuos receptorius, ir niekas to nežinojo."

Nerimas dažniausiai gydomas vaistais, kurie suaktyvina GABA-A receptorius, pvz., Benzodiazepinais ir barbitūratais, kurie yra linkę piktnaudžiauti ir sukelti pavojingą šalutinį poveikį. Tyrėjai teigė, kad nukreipimas į Glo1 / MG sąveiką gali suteikti selektyvesnę nerimo mažinimo strategiją subtiliai veikiant slopinamąjį toną.

"GABA-A receptorių agentai jau turi daug šalutinių poveikių, tokių kaip sedacija ir hipotermija, taip pat didelė atsakomybė už piktnaudžiavimą", - sakė Distleris. „Gali būti, kad vartojant Glo1 inhibitorių, iki tam tikro maksimumo padidės tik MG lygis. Jūs galite turėti daugiau konkretumo galimybių, turint omenyje, kad aktyvuojate jau veikiančią sistemą, o ne tik metilglicoksalą ar kokį kitą GABA-A receptorių agentą išmetate į smegenis “.

Preliminarūs eksperimentai su mažos molekulės Glo1 inhibitoriumi patvirtino teoriją. Inhibitoriaus injekcijos, kurias sukūrė Johnas Termini Vilties miesto Beckmano tyrimų institute, sumažino pelėms panašius nerimo simptomus.

"Tai yra kitoks būdas pataikyti į šiuos GABA-A receptorius", - sakė Palmeris. "Mes dar turime išsiaiškinti, ar tai yra geresnis būdas tai padaryti, bet tai tikrai skiriasi, ir tai suteikia mums unikalų atakos kampą prieš šią sistemą ir galimus pranašumus, kurių dar neturime įvertinti."

Toks vaistas taip pat gali būti naudingas gydant epilepsiją ir miego sutrikimus, kai GABA-A vaistai buvo sėkmingi, pridūrė jis.

Nors terapinis potencialas dar nenustatytas, tyrimai pašalina miglą aplink Glo1 vaidmenį nerime, pridedant elgesio ir ląstelių įrodymų, pažymi mokslininkai.

"Tvarkinga yra tai, kad mes pradėjome nuo tiriamųjų, atvirų pelių genetinių tyrimų, ir dabar pradėjome naują pagrindinę fiziologiją, kurios niekas anksčiau nebuvo vertinęs ir nesudėjęs", - sakė Palmeris. "Dabar mes pradedame skinti vaisius iš šių genetinių tyrimų rūšių, kad praturtintume supratimą apie labiau klasikinius biologijos aspektus".

Šaltinis: Čikagos universiteto medicinos centras