Geresni antipsichoziniai vaistai gali būti horizonte
Nors vaistai nuo psichozės padėjo daugeliui žmonių, sergančių šizofrenija, bipoliniu sutrikimu ir autizmo spektro sutrikimais, vaistai dažnai pasireiškia sunkiu šalutiniu poveikiu dėl jų sąveikos su dešimtimis kitų smegenų receptorių.
Naujame tyrime Šiaurės Karolinos universiteto (UNC) medicinos mokyklos ir Kalifornijos universiteto San Franciske (UCSF) mokslininkai išsprendė pirmąją prie antipsichozės surišto dopamino 2 receptoriaus (DRD2) aukštos skiriamosios gebos kristalinę struktūrą. vaistas risperidonas, todėl ilgai lauktas įrankis vaistų kūrėjams, psichiatrams ir neuromokslininkams.
Ši išvada leis mokslininkams selektyviai suaktyvinti DRD2, tokiu būdu potencialiai sumažinant daugelį rimtų antipsichozinių vaistų šalutinių poveikių, tokių kaip svorio padidėjimas, nerimas, galvos svaigimas, sunkios virškinimo problemos, sujaudinimas, nevalingas raumenų judėjimas ir daugelis kitų.
„Jei norime sukurti geresnius vaistus, pirmiausia reikia išsiaiškinti, kaip D2 receptorius atrodo labai raiškiai, kai jis yra glaudžiai susijęs su vaistu“, - sakė vyresnysis autorius Bryanas L. Rothas, daktaras. Michaelas Hookeris, išskirtinis JT medicinos mokyklos baltymų terapijos ir transliacijos proteomikos profesorius. "Dabar mes turime struktūrą ir ją tiriame, norėdami rasti naujų junginių, kurie, tikimės, gali padėti milijonams žmonių, kuriems reikia geresnio gydymo".
Maždaug 30 procentų rinkoje esančių vaistų suaktyvina G-baltymų sujungtus receptorius ant ląstelių paviršiaus ir sukelia cheminius signalus ląstelių viduje, kad gautų terapinį poveikį.
Vaistų nuo psichozės atveju vienas poveikis yra psichozės simptomų, susijusių su šizofrenija, bipoliniu sutrikimu ir daugeliu kitų psichiatrinių ligų, palengvinimas.
Deja, kadangi mokslininkai nesuprato struktūrinių skirtumų tarp daugelio įvairių receptorių smegenyse, daugumos vaistų negalima sukurti tik vieno tipo receptoriams. Vietoj to, jie sąveikauja ne tik su DRD2, bet ir su begale kitų dopamino, serotonino, histamino ir alfa adrenerginių receptorių, o tai sukelia rimtą šalutinį poveikį.
Jau 30 metų DRD2 buvo nuodugniai ištirtas, tačiau iki šiol tyrėjams trūko prie junginio prijungtos didelės skiriamosios gebos DRD2 struktūros. Risperidonas yra dažniausiai paskirtas antipsichozinis vaistas, patvirtintas vartoti esant šizofrenijai, bipoliniam sutrikimui ir autizmo spektro sutrikimams. Risperidonas taip pat yra vienas iš nedaugelio „netipinių“ antipsichozinių vaistų, patvirtintų vartoti vaikams.
"Turėdami šią didelės skiriamosios gebos struktūrą, mes tikimės atrasti junginių, kurie sąveikauja su DRD2 tam tikrais būdais, svarbiais siekiant didesnių terapinių veiksmų ir mažiau šalutinių poveikių", - sakė Rothas.
Mokslininkai tradiciškai tyrė baltymų cheminę struktūrą, naudodami rentgeno kristalografijos metodą. Jie naudoja įvairius metodus, kad paskatintų baltymą kondensuotis į sandariai supakuotą kristalinę gardelę, tada šaudo rentgeno spindulius į kristalą ir galiausiai apskaičiuoja baltymo struktūrą pagal gautus difrakcijos modelius.
Tačiau daugelį dešimtmečių neįmanoma pasiekti, kad DRD2 baltymas kristalizuotųsi, taip pat susijungęs su vaistu, nes receptoriai yra žinomi nepastovūs baltymai - maži, trapūs ir paprastai juda, kai jungiasi prie junginių.
Siekdama įveikti techninius iššūkius, mokslininkų grupė per keletą metų atliko kruopščius tyrimus, siekdama įkalbėti DRD2 kristalizuotis, tuo pačiu glaudžiai susijungdama su risperidonu.
Turėdami didelės raiškos vaizdą, jie galėjo pamatyti, kad risperidonas prisijungia prie DRD2 visiškai netikėtai. Tolesnis UCSF tyrėjų atliktas skaičiavimo modeliavimas parodė, kad risperidono rišimosi būdas buvo nenuspėjamas. Jie atrado anksčiau nematytą receptoriaus kišenę, kurią būtų galima panaudoti kuriant selektyvesnius vaistus.
"Dabar, kai galime pamatyti struktūrinius skirtumus tarp panašių receptorių, tokių kaip dopamino D4 receptoriai ir DRD2, galime numatyti naujus metodus, kaip sukurti junginius, kurie jungiasi tik su DRD2, nesąveikaujant su dešimtimis kitų smegenų receptorių." sakė mokslų daktaras Danielis Wackeris, vienas iš šio tyrimo autorių. „Būtent tokios informacijos mums reikia norint sukurti saugesnes ir efektyvesnes terapijas.“
Naujos išvados paskelbtos žurnale Gamta.
Šaltinis: Šiaurės Karolinos universiteto sveikatos priežiūra
