Ląstelių atradimai galėtų padėti kovoti su demencija
Mokslininkai nustatė anksčiau neatrastus pokyčius, vykstančius ląstelių lygmenyje sergant silpnaprotyste ir motorinių neuronų ligomis. Londono Kingo koledžo (JK) profesorius Chrisas Milleris ir jo komanda ištyrė molekulinį „pastolį“, leidžiantį sąveikauti svarbiausioms kūno ląstelių dalims.
Jie ištyrė ląstelių komponentus, susijusius su šia struktūra, vadinamais mitochondrijomis ir endoplazminiu tinklu (ER). Mitochondrijos gamina energiją ląstelei, o ER gamina baltymus ir kaupia kalcį ląstelių signalizavimui. Kartu jie sudaro tvirtus struktūrinius ryšius, kurie palengvina daugelio ląstelių funkcijas.
Mitochondrijos iš ER gauna kalcį, svarbią signalinę molekulę nervų ląstelėse, kad jos galėtų gaminti energiją. Tačiau per didelis kalcio kiekis kenkia, todėl kalcio srautą reikia labai atidžiai kontroliuoti.
Mitochondrijas ir ER dažnai fiziškai sujungia baltymai, o kai kalcio signalas tarp mitochondrijų ir ER suklysta, tai gali sukelti fronto-laiko demenciją, antrą pagal dažnumą demencijos formą, ir neurodegeneracines ligas, tokias kaip amiotrofinė lateralinė sklerozė (motorinio neurono forma). liga). Tačiau tikslūs mitochondrijų ir ER susiejimo metodai iki šiol nebuvo aiškūs.
Laboratoriniai tyrimai parodė, kad ER baltymas, vadinamas VAPB, jungiasi su mitochondrijų baltymu, vadinamu PTPIP51, todėl jungiasi „pastoliai“. Padidėjus baltymų VAPB ir PTPIP51 lygiams, mitochondrijos ir ER sudaro dar griežtesnes jungtis, sako komanda.
Tyrimų su pelių ląstelėmis metu komanda nustatė, kad didesnis baltymų, vadinamų TPD-43, kiekis atlaisvino pastolius tarp ER ir mitochondrijų. Tai skamba su ankstesnėmis išvadomis, kad TDP-43 kaupimasis dažniausiai pastebimas esant fronto-laiko demencijai ir amiotrofinei šoninei sklerozei.
Tai taip pat gali pradėti ligos procesą atliekant graužikų tyrimus. Be to, TDP-43 svarbą šioms ligoms pabrėžia tyrimai, kurie rodo, kad TDP-43 geno mutacijos yra atsakingos už kai kurių pacientų būklę.
"Molekuliniu lygiu daugelis procesų suklysta sergant demencija ir motorinių neuronų ligomis, ir vienas iš galvosūkių, su kuriais susiduriame, yra tai, ar yra bendras kelias, jungiantis šiuos skirtingus procesus", - sako profesorius Milleris.
"Mūsų tyrimas rodo, kad šio" karkaso "atlaisvinimas tarp mitochondrijų ir ER ląstelėje gali būti pagrindinis neurodegeneracinių ligų, tokių kaip demencija ar motorinių neuronų liga, procesas."
Tiksliau, atrodo, kad TDP-43 perteklius pažeidžia ER-mitochondrijų pastolius, sutrikdydamas kalcio signalizacijos kelius.
Komanda tikisi, kad jų nauji atradimai apie TDP-43 ir VAPB / PTPIP51 sąveiką, reguliuojančią ER ir mitochondrijų sąsajas, gali padėti „suteikti potencialų naują tikslą kuriant naujus šių niokojančių sutrikimų gydymo būdus“. Jų ataskaita skelbiama žurnale Gamtos komunikacijos.
Kolumbijos universiteto medicinos centro (Niujorkas, NY) komanda atliko atskirą išsamų Alzheimerio ligos ir ER-mitochondrijų ryšio tyrimą. Jie atliko laboratorinius tyrimus, kurie parodė, kad „pakitusi ER-mitochondrijų komunikacija yra Alzheimerio ligos patogenezė “.
Jie priduria, kad daugelis pokyčių, pastebėtų pacientams, sergantiems Alzheimerio liga, pavyzdžiui, padidėjęs cholesterolio ir gliukozės kiekis, ir ląstelių membranų pokyčiai „yra pačios funkcijos, susijusios su ER ir mitochondrijų ryšiais“.
Šie pokyčiai paprastai pastebimi Alzheimerio liga sergantiems pacientams. Taigi ER-mitochondrijų bendravimas „gali atlikti iki šiol nepripažintą ir kritinį vaidmenį Alzheimerio ligos patogenezėje, kuris gali padėti mums geriau suprasti šią niokojančią ligą ir gali turėti potencialių naujų gydymo strategijų taikinius“.
Buvo atlikti tolesni šeiminės Alzheimerio ligos tyrimai. Tai yra reta būklės forma, kuri būna sunkesnė ir anksti prasideda (jaunesnė nei 65 metų). Panašu, kad tarp šių pacientų yra sutrikusi ER ir mitochondrijų sąveika. Panašu, kad tai yra smegenų smegenų srities motorinės koordinacijos problemų priežastis.
Kiti tyrimai atskleidė, kad kalcio signalizacija tarp mitochondrijų ir ER taip pat neteisinga sergant Parkinsono liga, degeneracine nervų sistemos liga. Kaltas gali būti „nesąžiningas“ baltymas, vadinamas alfa sinukleinu.
Tai buvo pastebėta mitochondrijose / ER sąsajose ląstelių mėginiuose ir žmonių bei pelių smegenų audinyje, ir nustatyta, kad susidaro lipnūs gumulėliai, vadinami Lewy kūnais, kurie užkemša paveiktas nervines ląsteles.
"Mes manome, kad mūsų rezultatai turi toli siekiančių pasekmių tiek alfa sinukleino supratimui, tiek neurodegeneracinių ligų gydymui, kuriai būdingas nenormalus alfa sinukleino kaupimasis", - rašo jie.
„Tai atvers visiškai naują būdą kurti vaistus, kurie išsaugo šiuos esminius ryšius“.
Nuorodos
Stoica, R. ir kt. ER-mitochondrijų asociacijas reguliuoja VAPB-PTPIP51 sąveika, o jas sutrikdo su ALS / FTP susijusi TDP-43. Gamtos komunikacijos, 2014 m. Birželio 3 d. Doi: 10.1038 / ncomms4996
Area-Gomez, E. ir kt. Su mitochondrijomis susijusių ER membranų reguliuojama funkcija sergant Alzheimerio liga. EMBO žurnalas, 2012 m. Lapkričio 5 d., Doi: 10.1038 / emboj.2012.202.
Guardia-Laguarta, C. ir kt. α-Synukleinas yra lokalizuotas su mitochondrijomis susijusiose ER membranose. Žurnalas „Neuroscience“. 2014 m. Sausio 1 d. Doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2507-114.2013.
Sepulveda-Falla, D. ir kt. Su šeimos Alzheimerio liga susijęs presenilinas-1 keičia smegenėlių aktyvumą ir kalcio homeostazę. „Journal of Clinical Investigation“, 124 tomas, 2014 m. Balandžio 1 d. 4 leidimas, doi: 10.1172 / JCI66407
