Pelės tyrimas rodo, kodėl besaikis gėrimas gali sukelti alkoholizmą

Neteisingai veikiantis fermentas gali būti priežastis, dėl kurios besaikis alkoholio vartojimas padidina alkoholizmo tikimybę, rodo Stanfordo universiteto medicinos mokyklos mokslininkų atliktas pelių tyrimas.

Mokslininkai nustatė anksčiau nežinomą darbą, kurį pelėms atliko fermentas ALDH1a1. Šis atradimas galiausiai gali padėti kurti vaistus, kurie užgesina potraukį gerti alkoholį, - sakė neurochirurgijos docentas ir vyresnysis tyrimo autorius Jun Dingas.

Esami vaistai alkoholizmui gydyti turėjo nevienodus rezultatus. Pavyzdžiui, disulfiramas (Antabuse) ir panašios medžiagos sukelia nemalonų šalutinį poveikį, įskaitant dusulį, pykinimą, vėmimą ir pulsuojantį galvos skausmą, jei jį vartojantis asmuo vartoja alkoholį.

"Tačiau šie vaistai nesumažina potraukio - vis tiek jaučiate didelį norą gerti", - sakė Dingas.

Naujame tyrime, paskelbtame 2007 m Mokslas, mokslininkai parodė, kad blokavus pelių ALDH1a1 aktyvumą, alkoholio vartojimas ir pirmenybė alkoholiui padidėjo iki lygiaverčio tiems, kurie pastebėti pelėms, kurios patyrė kelis lygiaverčio girtavimo etapus. Atkurus ALDH1a1 lygį, šis poveikis buvo pakeistas.

Ankstesni tyrimai parodė, kad ALDH1a1 geno mutacijos yra susijusios su alkoholizmu, tačiau to priežastys, pasak Dingo, buvo neaiškios.

Pagrindinė naujojo tyrimo išvada yra ta, kad tam tikrose nervinėse ląstelėse, kurios yra labai susijusios su priklausomybe, ALDH1a1 yra esminis anksčiau nežinomos biocheminės surinkimo linijos gabalas, skirtas gaminti svarbų neuromediatorių, vadinamą GABA. Neurotransmiteriai yra chemikalai, kurie jungiasi su nervų ląstelių receptoriais, skatindami ar slopindami signalinę veiklą tose ląstelėse.

GABA yra pagrindinis smegenų slopinamasis neurotransmiteris. Anksčiau manyta, kad GABA žinduolių smegenyse buvo gaminamas tik per kitą biocheminę surinkimo liniją, kurioje nėra ALDH1a1.

Nors GABA gaminamas plačiai smegenyse, Ding'o grupės nustatyta nauja GABA gamybos surinkimo linija buvo pastebėta tik nervų ląstelių grupėje, kuri, kaip žinoma, vaidina galingą vaidmenį priklausomybėje.

Nauja išvada gali turėti didelę klinikinę reikšmę, nes vaistas, galintis padidinti GABA sintezę per šią alternatyvią surinkimo liniją - padidindamas ALDH1a1 kiekį smegenyse - gali atkurti pusiausvyrą nervinėse grandinėse, kurias per didelis alkoholio vartojimas išmetė iš kilterio be pavojingo pavojaus padidindamas GABA lygį kitur smegenyse, paaiškino Dingas.

Kitas neuromediatorius dopaminas prikrauna smegenų vadinamąją atlygio grandinę, kuri yra susijusi su visų rūšių priklausomybe nuo kokaino, morfino ir alkoholio vartojimo iki priverstinių lošimų.

Atlygio grandinė yra nervų ląstelių ir ryšių tinklas, kuris nukreipia asmenų elgesį, siūlydamas malonius pojūčius kaip atlygį už valgymą, miegą, seksą ir draugų susidomėjimą. Pagrindinius šios grandinės komponentus skatina dopaminas.

Dar neseniai neuromokslininkai manė, kad kiekvienas smegenų nervų ląstelių tipas gali išlaisvinti tik vieną neuromediatorių. Tačiau tyrime, paskelbtame Gamta 2012 m. Ding, tuometinis Harvardo medicinos mokyklos mokslų daktaras, ir jo kolegos parodė, kad dopaminą gaminančios nervinės ląstelės taip pat gali gaminti ir išlaisvinti kitokio tipo neuromediatorius, įskaitant GABA. Šios ląstelės ne tik gamina tiek dopaminą, tiek GABA, bet ir išskiria juos vienu metu.

"Mes susimąstėme, ką GABA ten veikia", - sakė Dingas. "Kodėl vienai nervinei ląstelei reikia dviejų neuromediatorių?"

Jam taip pat kilo kitas klausimas: „Mes visi paprastai susiduriame su daugybe atlygį skatinančių situacijų, nenusileidę priklausomybe“, - sakė jis. „Kiekvieną kartą, kai publikuoju straipsnį, mano dopaminą gaminančios nervinės ląstelės pašėlsta, bet aš nesu priklausomas. Kodėl gi ne?"

Norėdami išsiaiškinti, ar dopaminą gaminančiose ląstelėse esantis GABA gali būti susijęs su priklausomybe, Dingas ir jo tyrimų grupė iš pradžių bandė ištirti GABA poveikį, blokuodami jo gamybą per įprastą surinkimo liniją, tuo pačiu stimuliuodami tik dopaminą gaminančias ląsteles pelių smegenyse. Jų nuostabai, šiais išbandytais metodais nepavyko sumažinti GABA kiekio šiose ląstelėse ar neurotransmiterio poveikio netoliese esančioms pasroviui esančioms nervinėms ląstelėms.

Įdomu, kad Dingas pradėjo literatūros paiešką, norėdamas sužinoti, ar yra kitų būdų, kaip biologinės sistemos gamina GABA. Jis sužinojo, kad augaluose GABA gali būti gaminamas per biocheminę surinkimo liniją, visiškai atskirą nuo įprastos, anksčiau žinomos, kurią naudoja mūsų smegenys.

Jis nustatė, kad vieną šio alternatyvaus GABA gamybos būdo žingsnį atlieka fermentų šeima - aldehido dehidrogenazės, kurios yra geriau žinomos kaip dalyvaujančios skaidant alkoholį.

Dingas taip pat atrado, kad aldehido dehidrogenazės yra išreikštos ne tik kepenyse, kur metabolizuojama didžioji dalis geriamo alkoholio, bet ir kai kuriose smegenų dalyse, kurios Dingui atrodė anatomiškai identiškos dopaminą gaminančioms nervinėms ląstelėms, kurios maitina atlygio grandinę. Mokslininkų grupė patikrino, ar konkretus šeimos narys, dirbantis tose dopamino gamybos ląstelėse, buvo ALDH1a1.

Taikydami pažangius laboratorinius metodus, siekdami pakenkti pelių ALDH1a1 aktyvumui, mokslininkai matė, kad dopaminą gaminančių nervinių ląstelių GABA lygis sumažėjo, lygiai taip pat, kaip ir tada, kai pelėms, kurių ALDH1a1 aktyvumas normalus, pakartotinai buvo vartojama daug alkoholio - lygiavertis alkoholio vartojimas.

Atliekant elgesio testus, pelėms, kurių trūksta ALDH1a1, nustatyta, kad alkoholio mėgimas ir suvartojimas yra toks pat padidėjęs, kaip ir kitomis įprastomis „besaikio gėrimo“ pelėmis. Šie padariniai buvo panaikinti manipuliacijomis, kurios pelėms padidino ALDH1a1 lygį.

Dingas teigė manantis, kad GABA išleidimas kartu su dopaminu ir GABA slopinantis pobūdis gali būti tai, kas neleidžia maloniems kasdieniams pojūčiams daugumai mūsų tapti priklausomais nuo juos sukeliančio elgesio.

Pasak jo, ALDH1a mutacijos gali nulemti kai kurių žmonių alkoholizmą, išjungdamos šį mūsų atlygio mechanizmo stabdį.

Jo laboratorija dabar tiria, ar tie patys molekuliniai mechanizmai gali veikti esant kitoms priklausomybės formoms.

Šaltinis: Stanfordo universiteto medicinos mokykla