Tyrimas gali atverti naujas ALS narkotikų galimybes

Šiaurės Karolinos universiteto Medicinos mokyklos (UNC) mokslininkai nustatė toksinių baltymų sankaupų, kurios, kaip manoma, yra svarbios amiotrofinei lateralinei sklerozei (ALS), taip pat žinomai kaip Lou Gehrigo liga, mirtina neurodegeneracinė būklė, struktūrą.

Pasak mokslininkų, naujo tyrimo išvados gali būti esminis žingsnis kuriant vaistus, siekiant sustabdyti gumulėlių susidarymą ir sustabdyti ligos progresavimą.

Vaistai nuo ALS ir kitų neurodegeneracinių ligų jau seniai išvengė mokslininkų, daugiausia dėl to, kad jų priežastys nėra žinomos.

„Vienas didžiausių galvosūkių sveikatos priežiūros srityje yra tai, kaip spręsti neurodegeneracines ligas. Skirtingai nuo daugelio vėžio formų ir kitų ligų, šiuo metu mes neturime svertų nuo šių neurodegeneracinių ligų “, - teigė vyresnysis tyrimo autorius Nikolajus Dokholyanas, daktaras, Michaelo Hookerio išskirtinis biochemijos ir biofizikos profesorius UNC.

"Šis tyrimas yra didelis proveržis, nes jis atskleidžia motorinių neuronų mirties kilmę ir gali būti labai svarbus atradus narkotikus".

Pacientai, sergantys ALS, dėl laipsniško paralyžiaus ir ankstyvos mirties patiria motorinių neuronų, kurie yra labai svarbūs judant, kalbant, ryjant ir kvėpuojant, praradimą.

Tyrime daugiausia dėmesio skiriama pogrupiui ALS atvejų - apytiksliai nuo vieno iki dviejų procentų -, susijusių su baltymų, vadinamų SOD1, kitimais. Tačiau net ir pacientams, neturintiems SOD1 geno mutacijų, buvo įrodyta, kad šis baltymas sudaro potencialiai toksiškus gumulus.

Tyrėjai atrado, kad baltymas sudaro laikinus trijų, vadinamų „trimeriu“, grumstus ir kad šie grumstai gali užmušti laboratorijoje užaugusias į motorinius neuronus panašias ląsteles.

"Tai yra svarbus žingsnis, nes niekas tiksliai nežinojo, kokia toksinė sąveika siejasi su motorinių neuronų mirtimi pacientams, sergantiems ALS", - sakė Elizabeth Proctor, Ph.D., doktorantė Dokholyan laboratorijoje tyrimo metu. pirmasis popieriaus autorius.

"Žinodami, kaip atrodo šie trimeriai, mes galime pabandyti sukurti vaistus, kurie sustabdytų jų susidarymą, arba sekvestruoti, kol jie darys žalos", - sakė ji. "Mes labai džiaugiamės galimybėmis."

Tyrėjai nustojo taikyti SOD1, kai genetinės mutacijos, turinčios įtakos baltymui, buvo susietos su ALS 1990-ųjų pradžioje. Tačiau buvo sunku nustatyti tikslią agreguotų baltymų, atsakingų už neuronų naikinimą, formą ir daugelis klumpių, kurios, kaip manoma, yra toksiškos, suyra beveik iškart, kai tik susidaro, todėl jas tyrinėti yra ypač sunku, pažymėjo mokslininkai.

"Manoma, kad dalis jų toksiškumo yra jų nestabilumas", - sakė Proctoras, kuris dabar yra Masačusetso technologijos instituto mokslų daktaras. "Dėl nestabilios prigimties jie reaguoja labiau į ląstelės dalis, kurios neturėtų paveikti".

Iki šiol mokslininkai nežinojo, kaip atrodo šie trumpalaikiai grumstai ir kaip jie gali paveikti ląsteles.

Norėdama nutraukti paslaptį, tyrimų grupė naudojo skaičiavimo modeliavimo ir eksperimentų gyvose ląstelėse derinį.

Proktoras dvejus metus kūrė pritaikytą algoritmą, skirtą nustatyti trimerių struktūrą. Tyrimo aspektas, kurį Dokholyanas pavadino „išskirtine kelionių jėga“. Jis apibūdino tai kaip panašų į verpalų rutulio struktūros žemėlapį, paėmęs tik jo išorinio sluoksnio fragmentus ir išsiaiškinęs, kaip jie dera.

Sukūrus struktūrą, komanda dar keletą metų kūrė metodus, skirtus išbandyti trimerių poveikį laboratorijoje auginamoms į motorinius neuronus panašioms ląstelėms. Rezultatai buvo aiškūs: SOD1 baltymai, kurie buvo glaudžiai susieti su trimerais, buvo mirtini į motorinius neuronus panašioms ląstelėms, o nesusikaupę SOD1 baltymai nebuvo, teigia mokslininkai.

Mokslininkai planuoja toliau tirti trimerius kartu laikančius „klijus“, kad surastų vaistų, kurie galėtų juos suskaidyti arba nesudaryti.

Be to, šios išvados gali padėti išsiaiškinti kitas neurodegeneracines ligas, tokias kaip Alzheimerio liga ir Parkinsono liga, pažymėjo mokslininkai.

"Yra daug panašumų tarp neurodegeneracinių ligų", - sakė Dokholyanas. „Atrodo, kad tai, ką čia radome, patvirtina tai, kas jau žinoma apie Alzheimerio ligą, ir jei galėsime sužinoti daugiau apie tai, kas čia vyksta, galėtume atverti pagrindą, kad galėtume suprasti kitų neurodegeneracinių ligų šaknis“.

Tyrimas, finansuotas iš Nacionalinių sveikatos institutų dotacijų, buvo paskelbtas 2008 m Nacionalinės mokslų akademijos darbai.

Šaltinis: Šiaurės Karolinos universiteto sveikatos priežiūra