Pelės tyrime plokštelės, susietos su Alzheimerio beveik išnaikintu
Pasak mokslininkų, junginiai yra amiloidiniai beta arba A-beta peptidai; peptidai yra baltymai, bet trumpesni.
Kai A-beta peptidai per daug kaupiasi smegenyse, jie gali suformuoti plokšteles, kurios yra Alzheimerio ligos požymis.
„Šios pelės yra agresyviausios Alzheimerio ligos formos modeliai ir gamina didžiausią kiekį A-beta peptidų. Šis sumažėjimas 90 procentų yra didžiausias A-beta lygio sumažėjimas, apie kurį iki šiol buvo pranešta gydant gyvūnų modelius vaistais ar genetinėmis manipuliacijomis “, - sakė Sungas Ok Yoonas, Ph.D., molekulinės ir ląstelinės biochemijos docentas Ohajo valstijoje. Universitetas ir pagrindinis tyrimo autorius.
Remiantis tyrimu, raktas į A-beta peptidų redukciją buvo fermento, vadinamo jnk3, pašalinimas.
Šis fermentas stimuliuoja baltymą, kuris gamina A-beta peptidus, o tai rodo, kad kai jnk3 aktyvumas yra didelis, padidėja A-beta peptidų gamyba, o tai padidina jų kaupimosi ir susidarymo plokštelėse galimybes.
Jnk3 yra fermentas, modifikuojantis savo tikslinius baltymus, keičiantis baltymų savybes. Amiloido pirmtako baltymas (APP), gaminantis A-beta peptidus, jau buvo žinomas modifikuotas Alzheimerio ligos smegenyse. Yoon ir jos kolegos taip pat nustatė, kad jnk3 modifikuoja APP, o tai skatina A-beta peptido gamybą.
Nors Alzheimerio liga serga daugiau nei 5 milijonai amerikiečių, jo priežastis vis dar nežinoma. Nors mokslininkai dar nenustatė, ar plokštelėse esantys A-beta peptidai sukelia Alzheimerio ligą, ar formuojasi kaip ligos pasekmė, plokštelės yra susijusios su progresuojančiu kognityviniu nuosmukiu.
Šio tyrimo metu Yoon ir jos kolegos genetiškai pašalino jnk3 iš pelių, turinčių mutacijų, nustatytų ankstyvoje Alzheimerio liga sergančių pacientų organizme.
Per šešis mėnesius A-beta peptidų gamyba sumažėjo 90 proc., O 12 mėnesių šioms pelėms sumažėjo 70 proc.
Kai mokslininkai pamatė, kad pašalinus jnk3, žymiai sumažėjo A-beta peptidai, jie taip pat ieškojo poveikio pažinimo funkcijai pelėms praėjus 12 mėnesių.
Jie nustatė, kad pažintinė funkcija žymiai pagerėjo ir pasiekė 80 procentų normos, o ligos modelio pelių pažintinė funkcija buvo 40 procentų normalios.
Smegenų ląstelių arba neuronų skaičius Alzheimerio ligos pelėse taip pat padidėjo pašalinant jnk3 ir pasiekė 86 procentus normalių pelių vertės, o Alzheimerio modelio pelėse neuronų skaičius buvo tik 74 procentai.
Mokslininkai taip pat ištyrė, ar RNR išraiškos modeliai pelių smegenyse buvo pakeisti, kai buvo ištrintas jnk3. Šis modelis nurodo mokslininkams, ar ląstelės elgiasi taip, kaip tikėtasi, paaiškino mokslininkai, kurie teigė, kad rezultatai buvo didelė staigmena. Genų, kurie yra būtini naujai baltymų gamybai ar sintezei, ekspresija Alzheimerio modelio smegenyse buvo žymiai sumažinta, palyginti su įprastomis pelių smegenimis.
„Daugybė neuronų uždarė baltymų gamybą. Kai pašalinome jnk3, neuronų baltymų gamyba labai artėjo prie normalaus lygio “, - sakė Yoonas.
Tyrėjų grupės teigimu, eksperimentai neuronų kultūrose taip pat parodė, kad A-beta peptidai išjungia naujų baltymų gamybą, suaktyvindami kitą fermentą, vadinamą AMP kinaze (AMPK). AMPK paprastai suaktyvėja, kai ląstelėms trūksta maisto medžiagų, pavyzdžiui, prieš pat valgį. Dėl šios priežasties AMPK yra populiarus taikinys ligų, susijusių su organizmo gliukozės ir riebalų naudojimu medžiagų apykaitai, pavyzdžiui, 2 tipo cukriniu diabetu, taikinys, paaiškino mokslininkai.
Tyrėjai pastebėjo, kad suaktyvėjusi AMPK galiausiai nutildė cheminių reakcijų seką, vadinamą mTOR keliu, kuri kontroliuoja naujų baltymų sintezę įvairiuose ląstelių tipuose. Šis reiškinys sukelia streso reakciją endoplazminiame tinkle (ER), kuris yra baltymų sintezės aparatas, esantis kiekvienoje ląstelėje.
"Įdomu tai, kad jau buvo paskelbta, kad kai sukelia ER stresą, tai gali suaktyvinti jnk3", - sakė Yoonas.
Tai paskatino tyrėją ir jos kolegas pasiūlyti modelį, kuris apibūdintų jų hipotezę. Nuolatinis jnk3 aktyvavimas dėl ER streso leidžia pradėti žalingą ciklą, ir šis ciklas laikui bėgant stiprėja, sakė ji, paaiškindama, kad dar nenustatyta fiziologinė problema padidina jnk3 aktyvumą, dėl kurio iš APP pradedama gaminti A-beta peptidus.
Šie peptidai stimuliuoja AMPK fermentą, kuris blokuoja naujų baltymų gamybą mTOR keliu. Sumažėjusi baltymų gamyba sukelia ER stresą, ir tai padidina jnk3 aktyvumą. Kaip ir pradžioje, padidėjusi „jnk3“ veikla lemia daugiau A-beta gamybą, o ciklas papildo „daugiau pastangų“, paaiškino Yoonas.
„Taigi, aplinkui ir aplinkui, ir aplink jį eina vis stipriau. Šie rezultatai rodo, kad jnk3 yra raktas, įamžinantis ciklą “, - sakė ji.
Norėdami patikrinti hipotezę, mokslininkai gyvus pelės smegenų audinius gydė vienu vaistu, kuris blokuoja mTOR kelią, arba kitu vaistu, sukeliančiu ER stresą. Abu gydymo būdai per devynias valandas labai padidino A-beta peptido gamybą, tačiau tik tada, kai buvo jnk3, sakė ji. Nagrinėdami žmonių duomenis, mokslininkai pastebėjo, kad Alzheimerio ligos smegenų audinyje buvo akivaizdžiai padidėjęs ER stresas.
Nors lieka trūkstama grandis - patologinė būklė, kuri visų pirma sukelia stresą, - Yoonas teigė, kad demonstracija, kad A-beta peptidai blokuoja naujų baltymų gamybą, atskleidžia naujus mąstymo apie Alzheimerio ligos gydymą būdus.
"Tai, kad mes nustatėme, kad baltymų sintezę labai paveikė Alzheimerio liga, atveria duris leisti išbandyti įvairius vaistus, kurie jau yra sukurti kitoms lėtinėms progresuojančioms ligoms, kurioms būdingas šis paveiktų baltymų gamybos bendrumas", - sakė Yoonas.
Yoonas taip pat tikisi patikrinti, ar mažos molekulės jnk3 inhibitoriai galėtų pagerinti pelių, sergančių Alzheimerio liga, pažinimo funkciją.
Tyrimas skelbiamas žurnale Neuronas.
Šaltinis: Ohajo valstybinis universitetas
